Современные взгляды на терапию атопического дерматита

Короткий Н. Г.
Ремедиум Приволжье, №7 (166) 2018

Атопический дерматит — наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи. Распространенность атопического дерматита составляет до 15 на 1000 населения, а среди детей до 10,7% детского населения и является значимой проблемой здравоохранения, в решении которой принимают участие не только дерматологи, но и участковые, и семейные врачи. В связи с этим очень важно своевременно знакомить медицинскую общественность с новыми подходами к диагностике и терапии этого социально значимого заболевания. 

Источник: https://www.anasalwa.com/%D9%85%D8%A7%D9%87%D9%8A-%D8%A3%D9%86%D9%88%D8%A7%D8%B9-%D8%AD%D8%B3%D8%A7%D8%B3%D9%8A%D8%A9-%D8%A7%D9%84%D8%AC%D9%84%D8%AF-%D9%88%D9%85%D8%A7-%D8%A7%D8%B3%D8%A8%D8%A7%D8%A8%D9%87%D8%A7%D8%9F/

Настоящий обзор литературы посвящен новым стратегиям терапии атопического дерматита (АД), основанным на более глубоком понимании патофизиологии этого заболевания. В 2003 году Американская академия дерматологии видоизменила диагностические критерии АД, предложенные Hanifin и Rajka в 1980 для облегчения их клинического использования. В настоящее время мы их придерживаемся в дерматологической практике (таблица):

Диагностические критерии атопического дерматита
Обязательные проявления (должны присутствовать) Важные проявления (встречаются у большинства пациентов, подтверждают диагноз) Связанные с заболеванием проявления (эти клинические ассоциации помогают предположить диагноз АД, но слишком неспецифичны, чтобы исп. для определения или выявления АД; исп. для клинических и эпидемиологических исследований) Особые состояния (диагностика АД требует исключения этих состояний)
Зуд Ранний возраст начала проявления Атипичный сосудистый ответ (бледность лица, белый дермографизм, отсроченная реакция
побледнения)
Чесотка
Экзематизация (острая, подострая, хроническая):
— Типичная морфология и возраст-специфический паттерн;
— Хроническое или рецидивирующее течение
Атопия:
— Личный анамнез больного или семейный анамнез
— Повышение содержания иммуноглобулина Е;
— Ксероз
— Шиповидный лишай / белый лишай / гиперлинеарная ладонь / ихтиоз
— Глазные / периорбитальные изменения
— Другие локальные изменения (периоральные / периорбитальные поражения / перифолликулярная
акцентуация / лихенизация / зудящие поражения)
— Себорейный дерматит
— Контактный дерматит
— Ихтиоз
— Кожная Т-клеточная лимфома
— Псориаз
— Фотодерматоз
— Первичный иммунодефицит
— Эритродермия другой этиологии

Все клинические рекомендации по атопическому дерматиту подчеркивают отсутствие специфических биомаркеров АД и невозможность делать суждения о тяжести клинического течения АД по содержанию иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови больного. К настоящему времени понимание патофизиологии АД остается не полным, эксперты пришли к согласию, что комплекс взаимодействия между гиперактивной иммунной системой и дисфункцией кожного барьера вместе с факторами окружающей среды приводят к развитию АД. Иммунная дисфункция, аллергическая сенсибилизация и активация провоспалительного Th2-опосредованного ответа считаются ключевыми факторами развития АД.

Поэтому лечение АД подразумевает воздействие на следующие патогенетические факторы:

  1. Восстановление нормального кожного барьера и поддержание его нормальной функции;
  2. Снижение активности воспаления;
  3. Контроль зуда;
  4. Выявление и устранение внешних экологических триггеров.


Восстановление эпидермального барьера

У всех пациентов с АД присутствует повреждение кожного барьера, что приводит к потери влаги и ксерозу. Многочисленные клинические исследования доказывают клиническую эффективность увлажняющих средств (рис. 1). Увлажняющие средства после нанесения на кожу оказывают действие в три этапа:

  • 1-й этап — немедленное снижение потерь воды за счет окклюзивных свойств (<1 часа после нанесения);
  • 2-й этап — проникновение в роговой слой и восполнение недостающих липидов (≤6 часов после нанесения);
  • 3-й этап —проникновение в глубокие слои эпидермиса, включение в ламеллярные тельца, секреция в верхние слои эпидермиса (до 24 часов с момента нанесения).

Увлажнение кожи позволяет снизить количество лекарственных средств и уменьшить основные симптомы заболевания (эритема, зуд, кожные трещины). Увлажняющие средства должны быть свободными от отдушек и красителей, легко наноситься на большие участки кожи, что предотвращает развитие ксероза.

Увлажняющиеся средства должны наносить на поврежденную АД кожу сразу после любых водных процедур. Использование увлажняющих средств может полностью контролировать легкие формы АД, при среднетяжелых и тяжелых формах — является важным компонентом комплексной терапии.

Противовоспалительное лечение

Топические глюкокортикостероиды (ТС) наиболее эффективны в лечении воспаления и обычно включаются в терапию в случае неэффективности монотерапии увлажняющими средствами. ТС воздействуют на иммунокомпетентные клетки, вмешиваясь в обработку антигенов и высвобождение медиаторов воспаления.

Помимо противовоспалительного эффекта ТС могут уменьшить зуд, сопровождающий АД. ТС подразделяются на классы в зависимости от силы терапевтического действия (в России принята Европейская классификация глюкокортикоидов для наружного применения Muller и Munro, где класс I — слабые, класс II — умеренно сильные, класс III — сильные, класс IV — очень сильные).

Выбор ТС зависит от возраста пациента и локализации очагов поражения. При острых проявлениях принято использовать ТС средней силы (например, мазь триамцинолона 0,1%) два раза в день на очаги поражения в течение двух недель или до существенного стихания кожного процесса. В случае локализации на коже лица целесообразно использовать ТС слабой силы, например, мазь гидрокортизона 2,5%.

У детей соотношение поверхности тела к массе тела существенно выше, чем у взрослых, поэтому абсорбция ТС с поверхности кожи существенно выше. В связи с этим необходимо строго контролировать нежелательные эффекты ТС со стороны кожи (стрии, телеангиоэктазии, атрофия), несмотря на крайнюю редкость их появления.

Топические ингибиторы кальциневрина (ТИК) (такролимус, пимекролимус) — еще одна опция для местной терапии АД. ТИК селективно блокируют синтез провоспалительных цитокинов активированными Т-клетками (IL2, IL4, IL8, ФНОĮ), регулируют содержание IL5, IL10, IL13, влияют на апоптоз Т-лимфоцитов и кератиноцитов, но не клеток Лангерганса, на ингибирование тучных клеток и базофилов, предотвращая выброс гистамина и триптазы, что объясняет их высокую эффективность при местном применении, а также они не вызывают атрофии кожи, что позволяет безопасно использовать их длительное время, в том числе и на коже лица.

В настоящее время пимекролимус (крем, 1%) и такролимус (мазь, 0,03% для детей 2−16 лет и 0,1% для пациентов старше 16 лет) разрешены для использования для детей двух лет и старше в качестве второй линии терапии при неэффективности или недостаточной эффективности ТС, а также при наличии нежелательных эффектов от предыдущего использования ТС [19−27].

ТИК наносят тонким слоем на пораженную поверхность 2 раза в сутки при появлении первых симптомов АД и продолжают лечение до их полного исчезновения. Ингибиторы кальциневрина почти не всасываются с поверхности кожи, поэтому нет ограничения ни суточной дозы наносимого препарата, ни площади обрабатываемой поверхности кожи, ни длительности их применения.

Для предупреждения обострений и увеличения продолжительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями АД в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия такролимусом: мазь наносится на участки кожи, на которых наиболее часто возникают очаги поражения, 2 раза в неделю (интервал между нанесениями должен составлять 2−3 дня).

При появлении признаков обострения АД ТИК следует наносить ежедневно. ТИК можно использовать непрерывно в течение нескольких лет. Основным нежелательным эффектом применения ТИК является чувство жжения в месте нанесения, которое проходит после нескольких нанесений. При отсутствии эффекта от проводимой наружной терапии может быть использована или фототерапия, или терапия третьей линии — системная иммуносупрессия.

Контроль зуда

Наиболее эффективным методом контроля зуда, ассоциированного АД, является интенсивное увлажнение и восстановление целостности эпидермального барьера и купирования воспаления, что большей частью достигается использованием топических средств. В тяжелых случаях к комбинированной терапии могут быть добавлены пероральные антигистаминные препараты с седативным эффектом, что позволяет больным восстановить сон.

Уменьшение микробной колонизации

Микробная колонизация кожи при АД развивается в результате нарушения барьерной функции эпидермиса, снижения содержания липидов рогового слоя, смещения рН кожи в щелочную сторону, повышения на поверхности кожи фибронектина и фибриногена, способствующих адгезии Staphylococcus aureus, снижения продукции антимикробных пептидов пораженной кожей и, наконец, нарушенного локального и системного иммунного ответа (преобладание Th2-хелперного ответа приводит к гиперпродукции IL4, IL13 и IL31, которые угнетают продукцию антимикробных пептидов эпидермиса и церамидов) (рис. 2).

Микробная колонизация присутствует у всех пациентов с АД, поэтому местное использование слабых антисептических растворов способствует профилактике развития инфекционных осложнений АД. Пациенты с АД очень чувствительны к различным инфекциям кожи вследствие существенного нарушения защитных свойств эпидермального барьера, нарушенного иммунного ответа кожи и недостаточного синтеза антимикробных пептидов.

У больных АД присутствует повышенное количество Staphylococcus aureus, колонизирующих кожу в 70−100% случаев, в то время как у здоровых людей колонизация этим микроорганизмом выявляется только в 2−25% случаев. В России, как мы показали, 84% детей с АД имеют колонизацию пораженных участков кожи Staphylococcus aureus с превалированием суперантигенных токсинов SEG, SEP и SEC.

Подобная колонизация подстегивает развитие не только воспаления (под действием суперантигенов происходит ингибирование активности CD4+ CD25+ T-лимфоцитов с уменьшением их иммуносупрессивного действия, повышенная секреция IL1, ФНОĮ, IL12 кератиноцитами, клетками Лангенганса, макрофагами, ингибирование апоптоза эозинофилов с усилением экспресии активационных молекул на их поверхности, презентирование суперантигенов Т-лимфоцитами), но и зуда, и приводит к присоединению вторичной бактериальной инфекции кожи (рис. 3), что утяжеляет течение АД и осложняет его лечение.

Системная терапия

В случае тяжелого течения АД, не эффективности проводимой топической терапии необходимо начать системную иммуносупрессивную терапию, не отменяя наружной терапии. В качестве иммуносупрессивной терапии используют азатиоприн, циклоспорин А (CsA), микофенолата мофетил и метотрексат. Использование системных глюкокортикостероидов при АД, особенно у детей, должно быть запрещено.

Главным механизмом терапевтического действия CsA является подавление активности Т-лимфоцитов и снижение их антигенной чувствительности, что реализуется снижением продукции IL13, IL4, ФНОĮ, ИНФȖ. CsA также непосредственно влияет на продукцию В-лимфоцитами ФНОĮ, тучными клетками IL13 и IL4, подавляет продукцию IL6 активированными макрофагами. Наиболее широко используется CsA в дозе 5 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее восьми недель.

Ранее мы показали, что на фоне терапии CsA угасание зуда начинается на 4−7-й день приема препарата, к концу 2-й недели зуд исчезал в 80−100% случаев, явления лихенизации и папулезной инфильтрации подвергались регрессу более медленно и их разрешение становилось заметным лишь спустя 12−18 дней от начала приема препарата, нормализация числа эозинофилов в периферической крови и концентрации основных цитокинов, участвующих в развитии АД, в сыворотке крови (IL4, IL5, IL13, ФНОĮ) достигалась только через восемь недель от начала лечения. Поэтому мы считаем, что системная терапия тяжелых форм АД должна быть длительной — CsA в полной дозе в течение восьми недель с последующим приемом CsA в дозе 2,5 мг/кг/сут. в течение следующих 8−12 недель, что позволит достичь не только клиничес кой ремиссии, но и клинико лабораторной ремиссии.

Максимальная длительность применения CsA, по данным литературы, составляет 44 мес. в дозе 0,5−0,7 мг/кг/ сут. Однако надо помнить, что CsA — препарат с узким терапевтическим «коридором», т. е. близко лежат токсические дозы, поэтому очень важно внимательно выбирать дозу препарата и тщательно мониторировать концентрацию препарата в сыворотке крови и в ходе терапии.

Действие азатиоприна основано на нарушении синтеза нуклеиновых кислот. Выбор дозового режима зависит от активности тиопурин-метилтрансферазы, участвующей в метаболизме азатиоприна. Диапазон доз — 1−3 мг/кг/сут. Необходимо строго контролировать функцию печени и общий анализ крови. Положительный эффект наблюдается на втором-третьем месяце терапии.

Заключение

В целом стратегия лечения АД представляет собой поэтапное применение средств, направленных на восстановление эпидермального барьера, купирование воспаления, зуда и в тяжелых случаях влияющих на иммунную систему (рис. 4).

В большинстве случаев использование адекватной наружной терапии и тщательный уход за кожей больного позволяют полностью контролировать это заболевание, что делает очень важным понимание врачами общей практики (терапевтами и педиатрами) поэтапности и правильности выбора терапии АД. Не менее важным является разъяснение пациентам необходимости гигиенического/антисептического ухода за кожей для предотвращения присоединения вторичной инфекции

1
2
3
4
По вопросам публикации статей

Мутовкина Елена

Ответственный редактор

(831) 411-19-83 доб. 205

medalmanac@medalmanac.ru

Авторы
Короткий
Николай Гаврилович
д.м.н., профессор, академик РАЕН, заслуженный деятель науки России, заведующий кафедрой дерматологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Подписка на новые материалы
Смотрите также