Текущие направления и будущие перспективы лечения неалкогольной жировой болезни почек

Кисляков В. А., Никитин И. Г., Тихомирова А. С.
Ремедиум Приволжье, № 9 (168) 2018

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени. НАЖБП характеризуется накоплением липидов в печении и включает такие патологические состояния, как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Распространенность заболевания составляет приблизительно 30% и имеет тенденцию к повышению параллельно росту эпидемии метаболического синдрома. 

Источник: infozakon.kz/global/4717-vrachi-i-pacienty-ne-dolzhny-dumat-o-sredstvah-na-lechenie.html

Не вызывает сомнения наличие корреляции, доказанной множеством исследований, между НАЖБП и развитием кардиометаболических осложнений, главным образом, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек. НАСГ является частой причиной цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы и, по прогнозам, станет наиболее распространенным показанием к трансплантации печени в западных странах в предстоящее десятилетие.

В целом, заболеваемость и смертность среди пациентов с НАСГ значительно выше по сравнению с общей популяцией. Недавно в ряде исследований было отмечено развитие рака печени у пациентов с НАЖБП даже без присутствия цирроза. Эти данные вносят существенный вклад в уровень заболеваемости. Поэтому приоритетом общественного здравоохранения является разработка эффективных мер для выявления и лечения этого состояния. Текущие направления и будущие перспективы лечения неалкогольной жировой болезни печени рассматриваются ниже.

Модификация образа жизни

Лечение НАЖБП в основном направлено на снижение веса и факторов риска, поскольку большинство пациентов страдают ожирением и имеют другие компоненты метаболического синдрома. Потеря веса на 3−5% уменьшает выраженность стеатоза, в то время как снижение веса на 5−7% способствует регрессу признаков НАСГ.

Пациентам рекомендуется снижать вес за счет изменения пищевых привычек и физических упражнений. Однако недостатками такого подхода являются низкий комплаенс пациентов и необходимость длительного наблюдения. Тем не менее различные исследования показали преимущество потери веса в качестве метода лечения НАЖБП.

Изменение пищевых привычек играет ключевую роль в лечении НАЖБП, поскольку богатая углеводами диета, особенно с высоким содержанием фруктозы, является основной причиной ожирения, инсулинорезистентности и развития НАЖБП. Количество глюкозы должно составлять менее 10% от общего потребления калорий в день.

Кроме того, таким пациентам следует воздерживаться от пищи, богатой фруктозой. И напротив, следует включить в рацион пищу, богатую омега-3 жирными кислотами, снизив потребление насыщенных жиров и омега-6 жирных кислот. Как было продемонстрировано в ряде исследований, омега-3 жирные кислоты способствуют окислению жирных кислот и снижают их синтез, улучшая таким образом липидный профиль.

Наиболее богаты омега-3 жирными кислотами рыба и рыбий жир. Исследования также показали, что сочетание диеты с физическими упражнениями способствует снижению уровня аланинтрансаминазы (АлАТ) у пациентов с НАЖБП лучше, чем гипогликемические препараты. Потеря веса также полезна лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Тем не менее, следует отметить, что снижение веса должно быть постепенным, так как очень быстрое похудение связано с ухудшением течения стеатогепатита и повышенным риском развития фиброза печени и желчекаменной болезни, что продемонстрировано в нескольких исследованиях.

Помимо естественной потери веса с этой целью могут использоваться такие препараты, как орлистат, сибутрамин. Орлистат — это ингибитор липазы, предотвращающий всасывание в кишечнике, что приводит соответственно к потере веса. Сибутрамин представляет собой антагонист обратного захвата серотонина и подавляет аппетит.

Как было показано в исследованиях, оба агента оказывают благоприятное влияние на уровни трансаминаз в сыворотке и выраженности стеатоза печени у пациентов с НАСГ. Для снижения веса кроме перечисленных выше препаратов могут использоваться эндоканнабиноидные антагонисты.

Однако, несмотря на положительные эффекты, продемонстрированные в исследованиях на животных с ожирением, в частности, уменьшение стеатоза печени, у пациентов с НАЖБП использование этих препаратов не рекомендуется, поскольку они вызывают побочные эффекты со стороны нервной системы, такие как депрессия, беспокойство и суицидальные наклонности.

Медикоментозная терапия

Сенсибилизаторы инсулина

Ввиду того, что НАЖБП тесно связана с ожирением и метаболическим синдромом, стратегия лечения неизменно включает в себя средства, повышающие чувствительность к инсулину. Тиазолидиндионы (ТЗД) являются агонистами ядерных γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и улучшают чувствительность печени и периферических тканей к инсулину за счет увеличения уровней адипонектина в плазме. Как было показано, адипонектин обладает антифибротическим и противовоспалительным эффектами.

Исследование, проводившееся с целью оценки эффективности ТЗД первого поколения (Троглитазон), показало улучшение течения стеатогепатита, однако его пришлось прекратить из-за развившейся гепатотоксичности. В последующем были проведены работы по изучению влияния ТЗД второго поколения (Росиглитазон и Пиоглитазон). Как было продемонстрировано, ТЗД второго поколения не являются гепатотоксичными и способствуют снижению инсулинорезистентности, активности аминотрансфераз и уменьшению выраженности стеатоза печени.

Тем не менее положительные эффекты от использования ТЗД второго поколения быстро пропадают после прекращения терапии препаратами, а долгосрочное лечение ТЗД второго поколения связанно с различными побочными эффектами, такими как застойная сердечная недостаточность, увеличение веса, развитие периферических отеков, анемии и остеопороза.

Кроме того, было обнаружено, что терапия ТЗД сама по себе без изменения питания и образа жизни часто неэффективна. В дальнейшем необходимы дополнительные исследования с включением более широкой популяции, с комбинацией других лекарств, чтобы найти безопасные и эффективные схемы лечения. В целом ТЗД могут использоваться у пациентов с подтвержденным с помощью биопсии печени НАСГ с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа, но в качестве второй линии терапии и при условии тщательного мониторинга побочных эффектов.

Метформин — гипогликемический препарат, используется для лечения сахарного диабета 2-го типа. Метформин улучшает печеночную и периферическую инсулинорезистентность, уменьшает глюконеогенез в печени, липогенез и реабсорбцию глюкозы из кишечника. Кроме того, препарат способствует повышению окисления жирных кислот и рекомендован для лечения людей с ожирением. Тем не менее Метформин может вызвать некоторые незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, например, диарею, и лактоацидоз, наблюдающийся у пациентов с нарушением функции почек.

В различных исследованиях было отмечено благоприятное влияние препарата на течение НАЖБП в виде улучшения чувствительности к инсулину, уменьшения уровня холестерина и активности аминотрансфераз у пациентов с НАСГ, однако при оценке гистологической картины результаты были неоднозначными.

Метформин может использоваться в составе комбинированной терапии у пациентов с НАЖБП, особенно при наличии сахарного диабета 2-го типа. Его эффективность в качестве монотерапии является дискуссионной. Миметики инкретина (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида) — Эксенатид, Лираглутид. Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон, который продуцируется L-клетками слизистой оболочки кишечника.

ГПП-1 имеет короткий период полувыведения, так как он быстро деградирует с помощью дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV). Агонисты ГПП-1 устойчивы в отличие от ГПП-1 к ДПП -IV и приводят к снижению уровня глюкозы в крови, уменьшая выделение глюкагона, а также задерживают опорожнение желудка и стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Кроме того, эти агонисты обладают центральным эффектом подавления аппетита и способствуют снижению веса, что является благоприятным эффектом для пациентов с ожирением НАЖБП. У линии мышей с ожирением Эксенатид показал улучшение чувствительности к инсулину и снижение стеатоза печени. В различных клинических испытаниях Лираглутид оказался эффективным препаратом для лечения сахарного диабета 2-го типа, обеспечивающимь хороший гликемический контроль и значительную потерю веса у пациентов данной категории.

Поскольку СД является важным компонентом метаболического синдрома и связанного с ним развития НАЖБП, эффективный гликемический контроль и потеря веса делают Лираглутид подходящим терапевтическим вариантом для пациентов с НАЖБП. В клиническом исследовании фазы 2 (исследование LEAN) с участием 52 пациентов с НАСГ, получавших Лираглутид.

39% пациентов, использующих Лираглутид, против 9% пациентов, использующих плацебо, достигли первичной конечной точки (гистологическое разрешение НАСГ без ухудшения фиброза). Два (9%) из 23 пациентов в группе Лираглутида против восьми пациентов (36%) из 22 пациентов в группе плацебо имели прогрессирование фиброза. В группе лечения Лираглутидом также отмечалось улучшение чувствительности к инсулину, снижение продукции глюкозы в печени и липогенеза (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01237119). Таким образом, Лираглутид показал себя безопасным, хорошо переносимым препаратом, приводящим к гистологическому регрессу НАСГ.

Средства для снижения уровня липидов

Как известно, НАЖБП часто ассоциируется с ожирением и метаболическим синдромом, который характеризуется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Поэтому использование агентов, снижающих уровень липидов, таких как фибраты и статины, может быть полезным.

В исследованиях, проведенных с целью оценки влияния фибратов, в частности Клофибрата и Гемфиброзила, было показано, что Клофибрат не оказывал положительного влияния на биохимические показатели функции печени и гистологическую картину печени, в то время как Гемфиброзил снижал уровень АлАТ у пациентов с НАЖБП по сравнению с плацебо.

Статины также были исследованы на пациентах с НАЖБП. Большинство исследований показывает благоприятное влияние статинов на течение НАЖБП в виде уменьшения активности трансаминаз и снижения темпа прогрессирования заболевания до НАСГ и фиброза.

Однако пока нет данных, полученных в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), в которых эффективность применения статинов у пациентов с НАЖБП была бы подтверждена гистологически. Тем не менее агенты, снижающие уровень липидов, следует назначать, поскольку большинство пациентов с НАЖБП имеют гиперлипидемию и, следовательно, имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Эзетимиб — препарат, ингибирующий реабсорбцию липидов из кишечника. Исследования, проведенные на животных, показали, что препарат способствует снижению уровня фактора некроза опухоли (ФНО)-α и АлАТ в сыворотке крови, содержание липидов в печени. Тем не менее необходимо подтвердить эти результаты в исследованиях на добровольцах.

Гепатопротекторы

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обладает гепатопротекторными свойствами и изучена в различных клинических испытаниях, направленных на оценку эффективности лекарства у пациентов с НАЖБП. Первоначальные небольшие исследования показали уменьшение уровней ферментов печени и выраженности стеатоза.

Тем не менее в РКИ, проведенных K.D. Lindor с соавторами, не наблюдалось значимого влияния на гистологическую картину печени и активность аминотрансфераз. Таким образом, УДХК не одобряется в качестве монотерапии и может быть использована для лечения в комбинации с другими препаратами. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) обладают мембранопротективным, антиоксидантным, антифибротическим эффектами, что делает их применение патогенетически оправданным.

Так, в недавно опубликованном систематическом обзоре, в ходе которого изучалась эффективность применения ЭФЛ при НАЖБП и алкогольной болезни печени, было продемонстрировано благоприятное влияние данных лекарственных средств на течение НАЖБП в
виде уменьшения стеатоза, по данным визуализирующих методов диагностики, снижения активности трансаминаз, а также улучшения показателей липидного профиля. Эти данные подтверждаются и другими небольшими исследованиями. Тем не менее в дальнейшем необходимо проведение крупномасштабных исследований этой группы препаратов с использованием гистологического контроля эффективности проводимой терапии.

Витамин Е представляет собой жирорастворимое соединение, присутствующее в фосфолипидном бислое клеточных мембран. Токоферол защищает от окислительного повреждения, вызванного свободными радикалами. Образование активных форм кислорода играет важную роль в развитии НАСГ. Витамин Е предотвращает повреждение печени, защищая от митохондриальной токсичности и блокируя апоптотические пути.

Витамин Е был испытан в исследовании PIVENS в дозе 800 МЕ ежедневно. Как сообщают авторы исследования, препарат значительно уменьшил выраженность стеатоза, воспаления и баллонной дистрофии печени, а также способствовал разрешению НАСГ у 36% пациентов (21% в группе плацебо).

Снижение АлАТ хорошо коррелировало с гистологическим улучшением. Тем не менее в недавнем исследовании с использованием комбинации витаминов Е и С в течение шести месяцев было показано, что эффективность комбинации не лучше плацебо для лечения пациентов с НАСГ.

В исследовании с участием трех групп пациентов:

  1. Первая группа получала плацебо.
  2. Вторая — УДХК.
  3. Третья — витамин Е и УДХК.

Улучшение гистологической картины наблюдалось только в группе, получавшей комбинированную терапию.

Еще одно исследование, сравнивающее комбинацию пиоглитазона и витамина Е с использованием только витамина Е в течение шести месяцев, показало снижение АлАТ в сыворотке крови в обеих группах, но значительное улучшение гистологии наблюдалось только в группе комбинированной терапии.

Однако имеются сведения, что использование витамина Е в высокой дозе увеличивает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, что уменьшает энтузиазм в отношении терапии витамином Е. Витамин Е возможно применять у пациентов с НАСГ при условии отсутствия у них цирроза печени и сахарного диабета 2-го типа, однако дать определенные рекомендации пока не представляется возможным: необходимы дальнейшие исследования.

Пробиотики

У пациентов с НАЖБП наблюдаются нарушение микрофлоры кишечника, его повышенная проницаемость и, как следствие, ускоренный ток люминальных антигенов кишечника. Это способствует развитию НАСГ. Таким образом, пробиотики могут быть использованы в качестве терапевтического агента у пациентов с НАСГ.

В РКИ, проведенном с целью оценки эффективности препарата, содержащего Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus, наблюдалось снижение активности ферментов печени у пациентов с НАЖБП, получавших пробиотик по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании пациенты были разделены на две группы:

  1. В первой группе использовались препарат, содержащий Bifidobacterium longum и фруктоолигосахариды, и модификация образа жизни (диета и физические упражнения);
  2. Во второй — только модификация образа жизни в течение 24 недель.

По окончании испытания был установлен значительный регресс выраженности стеатоза и снижение уровней ФНО-α и АсАТ в сыворотке крови у пациентов первой группы. Таким образом, пробиотики также могут быть частью комбинированной терапии у пациентов с НАЖБП.

Трансплантация печени

НАЖБП становится наиболее распространенным показанием для трансплантации печени в западных странах. Из-за высокой распространенности ожирения, саркопении, сердечнососудистых заболеваний и хронической болезни почек у пациентов с НАЖБП наблюдается более высокая частота осложнений после трансплантации и повышенный риск отторжения трансплантата.

Из-за риска длительной вентиляции, медленного заживления ран, высокой частоты первичного нефункционирования трансплантата и высокого риска инфекционных осложнений пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ > 40 кг/м2) можно даже считать непригодными для трансплантации печени, если до операции не будут предприняты усилия по снижению массы тела с помощью индивидуальных планов изменения образа жизни.

Руководство AISF и NICE не упоминает трансплантацию печени в качестве метода лечения. Все остальные рекомендации соглашаются, что трансплантация печени является приемлемой процедурой у пациентов с НАЖБП в терминальной стадии заболевания, с теми же показаниями, которые приняты для заболеваний печени другой этиологии.

Тем не менее данный метод лечения полностью не устраняет заболевание, и у пациентов после трансплантации наблюдается высокий риск повторного его развития. Это связано с тем, что трансплантация не оказывает влияния на факторы, ответственные за развитие НАЖБП/НАСГ. Поэтому цели терапии до и после трансплантации всегда должны быть направлены на управление весом, правильное питание и адекватный контроль уровней глюкозы и липидов.

Потенциально новые возможности терапии

Прогресс в области биологических наук, особенно биоинформатики и биогенетики, способствовал появлению новых лекарственных препаратов для лечения НАЖБП, некоторые из которых рассматриваются ниже.

Ингибитор панкаспазы (Эмрикасан)

Каспазы представляют собой ферменты, которые необходимы для завершения различных путей апоптоза и для стимуляции синтеза различных цитокинов и, следовательно, могут быть потенциальной терапевтической мишенью. Различные исследования на животных поддерживают это предположение. Было показано, что Эмрикасан, ингибитор протеазы панкаспазы, подавляет апоптоз, воспаление и фиброз в доклинической модели НАСГ. Предварительный отчет о фазе II клинического испытания, исследующего эффективность Эмрикасана у пациентов с НАСГ, показал значительное снижение уровней АлАТ и цитокератина 18 в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП.

Терапевтический эффект этого препарата также был исследован при других заболеваниях печени. В результатах работы констатировано, что он уменьшает градиент печеночного венозного давления. В настоящее время II фаза испытания на пациентах с НАСГ и фиброзом продолжается, на данном этапе исследователи оценивают эффективность различных доз Эмрикасана (10 и 100 мг/сут. в течение 72 недель) (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02686762).

Ингибиторы апоптозной сигнальной киназы (ASK-1)

ASK-1 представляет собой MAP3-киназу (митогенактивированная протеинкина — за-3), которая индуцирует апоптоз и фиброз при активации различными стимулами, в частности, гипергликемией, трансформирующим фактором роста (ТФР)-β и активными формами кислорода.

Показано, что этот фермент активируется у пациентов с НАСГ. GS 4997, первый в своем роде ингибитор ASK-1, при исследовании на животных с НАСГ показал значительное снижение стеатоза и фиброза печени, массы тела, глюкозы крови натощак, инсулинорезистентности, липогенеза, биосинтеза холестерина, активности трансаминаз. В настоящее время GS-4997 исследуется во II фазе клинического испытания на пациентах с НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02466516).

Ингибиторы p38 митоген-активированной киназы (MAPK)

Хроническое воспаление является одним из факторов риска, который способствует прогрессированию НАЖБП (p38 MAPK), представляет собой стресскиназу, активация которой, как было показано, способствует воспалительным процессам. У млекопитающих были идентифицированы четыре изоформы p38 MAPK: p38 a, b, c и d. Как сообщается, p38 изоформы МAPK-c и -d вносят вклад в развитие стеатоза и НАСГ в различных линиях животных с НАЖБП путем регулирования активации Т-клеток, рекрутирования нейтрофилов и производства макрофагами ФНО-α.

Делеция p38 c и d в миелоидных клетках предотвращает миграцию нейтрофилов в печень, защищая этих животных от стеатоза и воспаления. Исследования показали более высокую экспрессию в печени p38 белка у лиц с ожирением и стеатозом. Следовательно, p38 MAPK может быть эффективной потенциальной мишенью для терапии НАЖБП.

Агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR) -α и -δ (Элафибранор)

PPAR-α в основном экспрессируется в печени и участвует в обмене липидов, а PPAR-δ встречается в различных тканях организма и участвует в окислении жирных кислот и регулировании чувствительности к инсулину. С использованием нескольких линий животных было показано, что PPAR способствуют уменьшению накопления липидов, воспаления и фиброза.

В РКИ суточная доза 80 и 120 мг Элафибранора или плацебо была дана соответственно трем группам пациентов с НАСГ без фиброза в течение 52 недель (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01694849). Первичная конечная точка этого исследования (т.е. разрешение НАСГ без ухудшения фиброза) не была достигнута. Однако было обнаружено, что у пациентов с исходным NAFLD activity score ≥4, принимавших 120 мг/сут.

Элафибранора, наблюдалось значительное уменьшение воспаления печени. Тем не менее эффективность препарата была описана как субоптимальная. Другое исследование, оценивающее эффективность Элафибранора в улучшении гистологической картины и снижения общей смертности и смертности, связанной с поражением печени у пациентов с НАСГ и фиброзом печени, находится в III фазе (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02704403).

Обетихолевая кислота (англ. Obeticholic acid) — агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR)

В настоящее время используется для лечения первичного билиарного цирроза. В РКИ обетихолевая кислота улучшила биохимические пока затели и гистологическую картину НАСГ по сравнению с плацебо у пациентов без цирроза. Тем не менее было отмечено значительное увеличение уровня триглицеридов в крови и ЛПНП и снижение концентрации ЛПВП.

Учитывая то, что многие пациенты с НАСГ умирают из-за сердечно сосудистых заболеваний, повышенный уровень холестерина в крови за счет использования обетихолевой кислоты делает назначение препарата проблематичным. Будущие исследования должны предоставить данные, подтверждающие положительное влияние обетихолевой кислоты на течение НАЖБП, а также уменьшить потенциальные последствия изменений уровня липидов на сердечно-сосудистые исходы, вероятно, за счет комбинации препарата с гиполипидемическими лекарствами.

Антагонисты галогенина-3

Галектины представляют собой белки, которые связываются с терминальными остатками галактозы на гликопротеинах. Они обычно экспрессируются в иммунных клетках и обнаруживаются в очень низких концентрациях в других тканях организма. Однако их уровни повышаются во время воспаления и фиброза. GR-MD-02, ингибитор галектина-3, показал уменьшение степени фиброза, стеатоза печени и осаждения коллагена на различных линиях животных с НАСГ.

В настоящее время была проведена II фаза клинического исследования с целью оценки безопасности и эффективности GR-MD-02 для лечения фиброза печени и связанной с этим портальной гипертензии у пациентов с циррозом в исходе НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02462967). В этом исследовании участвовали пациенты с портальной гипертензией и циррозом печени в исходе НАСГ, подтвержденном биопсией (исключая пациентов с декомпенсированным циррозом печени). Исследование завершилось в феврале 2018 года. Результаты исследования еще не опубликованы.

Ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы

Малонил-коэнзим-А играет ключевую роль в метаболизме жирных кислот, поддерживая баланс между липогенезом и окислением липидов. Он способствует синтезу жирных кислот и ингибирует β-окисление липидов. Малонил-CoA образуется из ацетилСоА, а ключевым ферментом, регулирующим этот процесс, является ацетилСоА-карбоксилаза (АКК).

Ингибирование АКК предотвращает синтез жирных кислот и способствует их окислению. На моделях животных было продемонстрировано, что в ингибирование АКК способствует уменьшению выраженности стеатоза печени, липогенеза и повышает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот.

По результатам РКИ введение однократной дозы NDI-010976 (сильнодействующего и селективного ингибитора как AКК1, так и AКК2) у пациентов с избыточным весом/ожирением ингибировало липогенез de novo, этот эффект был дозозависимым. Эти результаты свидетельствуют о его потенциальной пользе при лечении метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа и НАЖБП. Таким образом, необходимы большие долгосрочные клинические испытания с участием пациентов с НАСГ.

Аналоги фактора роста фибробластов (FGF)-21 и FGF-19

FGF-21 представляет собой гормон, который выделяется главным образом из печени. Это пептидный гормон в основном повышается во время голодания. Хотя концентрации FGF-21 повышаются у людей с НАЖБП, отсутствие FGF-21 ухудшает метаболические нарушения, как было показано в различных экспериментах на животных с НАСГ.

Кроме того, было обнаружено, что лечение с использованием аналога FGF-21 (BMS-986036) повышает чувствительность к инсулину, уменьшает выраженность стеатоза печени и снижает липогенез. В другой линии животных с НАСГ LY240531 (аналог FGF-21), как было показано, увеличивает окисление жирных кислот за счет увеличения потребления кислорода митохондриями в печени. Кроме того, уменьшались различные воспалительные маркеры и уровни АсАТ и АлАТ, что указывало на ослабление повреждения печени.

Действие BMS-986036 в настоящее время оценивается во II фазе у пациентов с НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02413372). Активация FXR в терминальной части подвздошной кишки желчной кислотой способствует секреции FGF-19, что, в свою очередь, снижает синтез желчных кислот и глюконеогенез.

Он также активирует рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR4), который оказывает пролиферативное воздействие на гепатоциты, тем самым повышая риск развития онкологических заболеваний. Показано, что NGM-282, аналог FGF-19, уменьшает синтез желчных кислот и глюконеогенез без наличия канцерогенного эффекта. В предварительном доклиническом исследовании с использованием животных NGM-282 уменьшал выраженность стеатоза печени и улучшал гистологическую картину НАСГ.

Ингибитор рецептора CC хемокина (CCR2 и CCR5) — Сенекривирок

CCR экспрессируется в различных иммунных клетках, в том числе моноцитах, макрофагах, клетках Купфера, естественных киллерах, Т-клетках и стимулирует печеночные звездчатые клетки, способствуя развитию фиброза печени. Показано, что Сенекривирок уменьшает фиброз и воспаление у животных, с индуцированным диетой НАСГ. В настоящее время идет клиническое испытание с целью изучения его эффективности у больных с НАСГ и фиброзом (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02217475).

Ингибиторы SCD-1 (арамхол)

Арамхол — синтетическая липидная молекула, которая уменьшает накопление жиров в печени за счет уменьшения липогенеза и увеличения окисления жирных кислот путем ингибирования фермента стеароилкофермента A десатуразы 1 (SCD-1). Было обнаружено, что этот препарат значительно уменьшает содержание жиров в печени у пациентов с НАЖБП, которым ежедневно давали 100 или 300 мг этого препарата в течение трех месяцев. В настоящее время продолжается фаза II клинического исследования этого препарата на пациентах с НАСГ и фиброзом (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02279524).

Ингибитор лизилоксидазоподобного фермента-2 (Симтузумаб)

Лизилоксидазоподобный фермент-2 стимулирует развитие фиброза за счет формирования поперечных связей коллагена из-за нарушения его деградации. Было обнаружено, что этот фермент способствует формированию фиброза при заболеваниях печени различной этиологии. Моноклональное антитело (Симтузумаб) к этому ферменту изучалось на разных линиях животных и, как сообщается, способствовало уменьшению фиброза. В настоящее время продолжаются два крупных исследования с целью изучения эффективности этого препарата в лечении фиброза и предотвращения развития цирроза печени (ClinicalTrials.gov Идентификаторы: NCT01672866 и NCT01672879).

Несмотря на многочисленные исследования на животных и клинические испытания, в настоящее время ни один лекарственный препарат не получил клинически значимого соотношения польза/риск, для того чтобы выстроить четкий алгоритм лечения пациентов с НАЖБП. Хотя некоторые препараты показали эффективность в исследованиях с коротким курсом терапии, долгосрочные эффекты пока неизвестны, что требует проведения дополнительных испытаний. Мы полагаем, что лечение НАЖБП потребует использования комбинированной терапии для достижения максимального терапевтического эффекта.

В ближайшие несколько лет необходимо будет определить, какие препараты наиболее эффективны и имеют наименьшие побочные эффекты. Кроме того, необходимо установить долгосрочные стратегии для мониторинга заболевания (например, использование методов МРТ или новых точных неинвазивных биомаркеров) и конечные точки в лечении НАЖБП (например, разрешение стеатоза по данным методов высококачественной визуализации). В ближайшие несколько лет ожидается утверждение новых лекарств, что возможно приведет к формированию единых стратегий лечения болезни, таких как комбинированная и/или персонализированная терапия.

По вопросам публикации статей

Мутовкина Елена

Ответственный редактор

(831) 411-19-83 доб. 205

medalmanac@medalmanac.ru

Авторы
Кисляков
Владимир Аркадьевич
к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва)
Никитин
Игорь Геннадиевич
д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии №2 РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва)
Тихомирова
Анна Сергеевна
кафедра госпитальной терапии №2 РНИМУ (Москва)
Подписка на новые материалы
Смотрите также
Антибиотики как модуляторы кишечной микробиоты: между добром и злом
Захарова Ю. В., Плотникова Е. Ю.
Ремедиум Приволжье, № 9 (168) 2018
КонсилиумГастроэнтерологияТерапия
Хирургическое лечение парастомальных грыж
Абелевич А. И., Базаев А. В., Лебедева М. А., Янышев А. А.
Медицинский альманах, № 1 (52) 2018
ГастроэнтерологияХирургия
Проблемы ранней диагностики жировых гепатозов у детей
Копейкин В. Н.
Медицинский альманах, № 3 (54) 2018
ГастроэнтерологияПедиатрия
Применение ребамипида в комплексной терапии эрозивных поражений гастродуоденальной зоны лиц молодого возраста
Коробейникова Е. Р., Шкатова Е. Ю.
Медицинский альманах, № 1 (52) 2018
ГастроэнтерологияТерапия
Оценка влияния натуральных продуктов, произведенных по криогенной технологии, на активность ферментов при значительных физических нагрузках
Блинова Т. В., Груздева А. Е., Ионкин С. В., Колесов С. А., Разгулин С. А., Рахманов Р. С., Страхова Л. А., Умнягина И. А.
Медицинский альманах, № 1 (52) 2018
ГастроэнтерологияТерапия