Журнал «Ремедиум Приволжье»

Издается с 2001, онлайн-версия с 2014 года

Нестероидные противовоспалительные средства: планируем риски

Филиппова О. В.
Ремедиум Приволжье, № 1 (178) 2020

Non-steroidal anti-inflammatory drugs: planning risks
Filippova O. V.
https://doi.org/10.21145/2686−8113−2020−1−23−28

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются группой лекарственных средств, применение которых сопровождается высоким риском развития тех или иных нежелательных эффектов. Имеется ли возможность отказаться от их применения? 

Нестероидные противовоспалительные средства: планируем риски

К сожалению, на сегодняшний день достойные альтернативы НПВП отсутствуют. Пациент не должен терпеть боль, так как она не только снижает качество его жизни, но и может привести к достаточно печальным последствиям. При длительной боли развивается хронический стресс, начинают выделяться различные биологические вещества (цитокины, амины, гормоны), которые способны разрушить ткани и органы организма.

Меняется структура нервного волокна, формируются очаги патологического возбуждения в головном мозге. В результате боль приобретает нейропатический и психогенный компоненты, которые практически не поддаются терапии НПВП. Необходимо, чтобы пациент получил адекватное обезболивание.

В то же время он должен понимать (и в этом ему должно помочь грамотное фармацевтическое консультирование), что прием НПВП должен быть в минимальной дозе и по возможности коротким. Если это невозможно, необходимо тщательно взвесить риски, исходя из имеющихся у пациента заболеваний и тех препаратов, которые он принимает, после чего выбрать НПВП, исходя из индивидуальных особенностей пациента.

Роль НПВП при воспалении

Воспаление (лат. — inflammatio; греч. — phlogosis — воспламенение) — комплексный, местный и/или общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение или действие патогенного раздражителя. Острое воспаление характеризуется признаками, которые описали еще медики древнего мира Гален и Цельс: жар, краснота, отек, боль, нарушение функции воспаленного органа.

Значительный вклад в развитие этих симптомов вносят продукты метаболизма арахидоновой кислоты (АА), которые выступают как медиаторы воспаления. Метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется тремя путями. Циклооксигеназный и 5-липооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты продуцируют медиаторы, отвечающие за развитие воспаления, а третий путь метаболизма АА протекает с участием цитохрома 450 и направлен на синтез липоксинов — веществ, уменьшающих воспаление.

К сожалению, не всегда организм способен справиться с повреждением достаточно быстро. Группа лекарственных средств, традиционно используемая для уменьшения воспалительных реакций, — нестероидные противовоспалительные препараты. Эффективность этих препаратов в лечении различных острых и хронических воспалительных состояний, боли и лихорадки делает их одной из самых применяемых групп лекарственных средств: ежедневно в мире свыше 30 млн человек употребляют НПВП.

К сожалению, терапия НПВП связана с высокой частотой нежелательных явлений, что требует осторожности при применении препаратов. На побочные лекарственные реакции НПВП приходится от 12 до 29,6% всех нежелательных реакций на лекарственные средства, требующих госпитализации.

Большинство нежелательных реакций НПВП относятся к типу A, т. е. зависят от дозы и предсказуемы (наиболее частые причины госпитализации — желудочно-кишечное кровотечение и острое повреждение почек). Реакции типа B, также известные как реакции гиперчувствительности, составляют от 8,4 до 18,3% от общего числа нежелательных реакций на НПВП.

Они уникальны и фармакологически непредсказуемы. Каждый раз при использовании НПВП необходимо оценивать пользу и возможный риск для пациента. При этом большинство нежелательных побочных эффектов тесно связано с терапевтическими свойствами препаратов, так как реализуются теми же путями, через те же механизмы действия.

НПВП — лекарства с различной химической структурой и противовоспалительными свойствами, имеющие одинаковый механизм действия. Основными мишенями НПВП являются ферменты циклооксигеназы (ЦОГ), которые катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин H2, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2.

Существует две изоформы ЦОГ:

  • ЦОГ-1;
  • ЦОГ-2.

ЦОГ-1 постоянна, активна в большинстве клеток (т. е. конститутивная), она контролирует синтез простаноидов, отвечающих за физиологические реакции в организме. Так, под ее действием стимулируется регенерация слизистых оболочек, расширяются кровеносные сосуды, улучшается работа почек, повышается агрегация тромбоцитов (что блокирует возможное кровотечение) и т. д.

При ингибировании ЦОГ-1 наблюдаются многочисленные побочные эффекты: бронхоспазм, изъязвление слизистой желудка, боль в ушах, задержка воды в организме и т. д. С другой стороны, ингибирование ЦОГ-1 может быть использовано для снижения агрегации тромбоцитов, например, при применении ацетилсалициловой кислоты в малых дозах.

Тип ЦОГ-2 является индуцибельным, т. е. этот фермент начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при повреждении ткани, воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Образующиеся под действием ЦОГ-2 простагландины активируют ноцицепторы, вызывая боль, работают как пирогены, повышая температуру, увеличивают проницаемость сосудов, способствуя развитию отеков. Именно блокада ЦОГ-2 обуславливает противовоспалительное действие НПВП.

С другой стороны, ЦОГ-2 вовлечена в сердечно-сосудистый гомеостаз. С участием ЦОГ-2 образуется простациклин (PGI 2), обладающий сосудорасширяющим и антиагрегационным действием. По своей способности блокировать изоферменты ЦОГ все НПВП можно подразделить на две группы: селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и неселективные ингибиторы ЦОГ (традиционные НПВС).

Неселективные НПВС отличаются между собой по степени взаимодействия с различными изоферментами ЦОГ. Селективность по отношению к ЦОГ-2 обычно определяется путем сравнения способности отдельных НПВП ингибировать in vitro или ex vivo генерацию тромбоксана А 2 (TXA 2) через ЦОГ-1 в тромбоцитах со способностью ингибировать образование простагландина E 2 через ЦОГ-2, экспрессируемое в лейкоцитах после воспалительного стимула.

Важно, что селективность НПВП варьируется в зависимости от введенной дозы: при использовании высоких доз селективность утрачивается. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности отдельных НПВП определяют виды и степень рисков при их применении. Если человек практически здоров, вопросы безопасности применения НПВС не являются определяющими при выборе препарата. Если же у пациента есть та или иная патология, необходимо помнить о рисках и, по возможности, их корректировать.

НПВП и риск гастропатии

Слизистая оболочка желудка повреждается двумя путями. Во-первых, прямой токсический эффект. При пероральном приеме НПВП в желудке легко проникают в клетки слизистой оболочки и при достижении определенной концентрации оказывают прямое повреждающее действие на эпителиоциты и разрушают их.

Во-вторых, НПВП, независимо от формы применения (пероральная, инъекционная, ректальная, местная), попадают в системный кровоток и, ингибируя ЦОГ-1, снижают продукцию простагландинов, улучшающих кровоток в слизистой, а также увеличивающих синтез слизи. В результате ухудшается микроциркуляция и уменьшаются защитные факторы в слизистой оболочке, снижается репарация.

Под действием желудочного сока и пищи слизистая оболочка повреждается. Изменения в слизистой оболочке желудка, которые можно увидеть под микроскопом, после приема неселективного НПВС проявляются в первые 15−30 мин. У большинства пациентов они являются обратимыми и восстанавливаются без каких-либо последствий.

К сожалению, может развиться гастропатия, для которой характерны повреждения слизистой оболочки от легкой диспепсии и гастрита до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв. Язвы желудка или двенадцатиперстной кишки выявляются у 10−15% пациентов, регулярно принимающих НПВП, а желудочно-кишечное кровотечение или перфорация желудка в течение года может развиться в 1−1,5% случаев.

При этом НПВП-гастропатии возникают на ранних сроках от начала приема лекарственных средств (1−3 месяца). Чем дольше пациент принимает препарат, тем риск выше: при использовании НПВП более 6 недель гастро- и дуоденопатии формируются у 70% пациентов. Риск зависит от возраста: опасность кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта, а также опасность образования язв отмечались у 210 больных на 1 000 000 населения старше 60 лет и лишь у 35 на 1 000 000 в возрасте до 60 лет.

К факторам риска развития НПВП-гастропатии также относятся: наличие в анамнезе язвенной болезни, одновременный прием глюкокортикостероидов, антикоагулянтов, высокие дозы приема НПВП или использование нескольких НПВП, наличие инфицирования Helicobacter pylori.

Риск также может увеличиваться, если пациент курит, злоупотребляет алкоголем. Также риск зависит от того, какой именно НПВП назначен пациенту (рис.). Поскольку все препараты способны оказывать прямой токсический эффект, не существует ни одного НПВП, применение которого не было бы сопряжено с определенными рисками гастротоксического действия.

В то же время риск можно значительно снизить, если использовать препараты, избирательно ингибирующие ЦОГ-2 (коксибы). В России это целекоксиб и эторикоксиб. Неселективные НПВП также отличаются по степени риска гастротоксического действия. Наиболее безопасны — мелоксикам, нимесулид (их иногда называют относительно селективными ингибиторами ЦОГ-2), ацеклофенак.

К сожалению, при повышении дозы селективность снижается и риск возрастает. Так, мета-анализ данных (24 196 пациентов), проведенный G. Singh et al., показал, что результаты применения мелоксикама зависели от дозы: в дозе 7,5 мг/сутки он вызывал желудочно-кишечные кровотечения у 0,03% пациентов, а в дозе 15 мг/сутки частота осложнений составила 0,2%.

Согласно этому исследованию, диклофенак (100−150 мг/сутки) вызывает желудочно-кишечные кровотечения у 0,15% пациентов. Еще одним способом уменьшить воздействие НПВП на желудок является одновременное использование ингибиторов протонной помпы — ИПП (омепразол, ланзопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол).

Снижая секрецию соляной кислоты, ИПП уменьшают повреждение слизистой оболочки и облегчают ее восстановление. К сожалению, у ИПП имеются свои нежелательные побочные эффекты, о которых врачи и пациенты иногда забывают. Особо хотелось бы напомнить о необходимости обследовать пациента перед назначением ИПП на наличие Helicobacter pylori.

Эта бактерия не только повышает риск гастротоксического действия НПВП, но и способна провоцировать гастрит, язвенную болезнь, рак желудка. На фоне приема ИПП H. Pylori начинает активно размножаться и заселять новые участки желудка и двенадцатиперстной кишки.

НПВП и кишечник

НПВП-энтеропатия (энтеропатия, индуцированная НПВП) — патология тонкого кишечника, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП. Почти 2/3 всех случаев поражения ЖКТ, ассоциированного с приемом НПВП, приходится не на желудок, а на тонкий кишечник, что неудивительно, так как он является самой длинной частью пищеварительной трубки (до 5 м).

Встречается НПВП-энтеропатия достаточно часто, что обнаружилось с развитием методов диагностики, но верифицируется значительно реже из-за трудности диагностики и малосимптомного течения заболевания.

Повреждение тонкого кишечника устанавливают при помощи капсульной эндоскопии (обследование при помощи миниатюрной капсулы, куда помещена фотокамера), а также лабораторной диагностики проницаемости энтероцитов для лактулозы, маннитола, полиэтиленгликолем, а также по распаду радионуклеидов 51Cr-ЭДТА.

Показано, что даже краткое (7−14 дней) лечение НПВП у 53−80% пациентов вызывает НПВП-энтеропатию, при длительном (более трех месяцев) лечении НПВП те или иные повреждения тонкого кишечника обнаруживаются у 50−71%.

Выделяют три основных механизма негативного воздействия НПВП на кишечный эпителий:

  1. Местное контактное воздействие препарата на слизистую оболочку после его перорального приема.
  2. Системные побочные эффекты после абсорбции препарата из просвета кишки (за счет ингибирования ЦОГ-1 и в меньшей степени ЦОГ-2).
  3. Повторное местное проявление токсических свойств препарата на эпителиоциты после прохождения его метаболитов через энтерогепатический путь рециркуляции.

Побочные токсические эффекты НПВП на тонкую кишку включают в себя нарушение проницаемости кишечного эпителия, изъязвление, рубцовые изменения (которые могут приводить к развитию кишечной непроходимости), перфорации и кровотечение, в том числе со смертельным исходом.

Количество теряемой крови при НПВП-индуцированных тонкокишечных язвах как правило составляет 1−10 мл/сут. Кровотечение из лекарственных язв тонкой кишки может достаточно долго оставаться незамеченным, вызывая или усугубляя железодефицитную анемию у пациента.

Развитию анемии также способствует снижение всасывания витамина В12 при НПВП-энтеропатии. Возникающие нарушения в эпителиоцитах и межклеточных контактах способствуют пассивной диффузии растворенных макромолекул, в том числе белка, через клеточные мембраны. Потеря белка обуславливает возникновение гипо- и диспротеинемии.

Повышенная проницаемость кишечного барьера способствует проникновению пищевых макромолекул, желчных кислот, панкреатического сока, бактерий и токсических веществ через слизистую оболочку в лимфу и кровь. Доказано, что грамотрицательные бактерии, выделяя липополисахарид (ЛПС), активируют воспаление и повреждение стенки кишечника.

В связи с высокой проницаемостью кишечной стенки ЛПС также попадают в кровоток, индуцируя системную воспалительную реакцию и активацию нейтрофилов. Воспаление в стенке кишечника приводит к развитию рубцовых циркулярных сужений, деформирующих просвет пищеварительной трубки.

Измененная микробиота кишечника может способствовать энтеропатии, связанной с использованием НПВП: кишечные грамотрицательные бактерии способствуют развитию энтеропатии. Риск НПВП-энтеропатий дозозависим. Риск возрастает при одновременном приеме антиагрегантов (аспирина). Риск выше у пожилых.

Препаратами, в максимальной степени негативно влияющими на проницаемость кишечного барьера, признаны индометацин и напроксен. В наименьшей степени на состояние кишечника влияют коксибы. К сожалению, ИПП, блокаторы гистаминовых рецепторов не способны снизить риск НПВП-энтеропатий, более того, они его увеличивают в связи с существенными сдвигами, которые эти препараты вызывают в микробиоте кишечника (статистически значимое снижение на 80% содержания актинобактерий и бифидобактерий).

В настоящее время не разработаны клинические рекомендации и алгоритмы предотвращения и лечения НПВПэнтеропатии, кроме предложений использовать коксибы, а для неселективных НПВП — по возможности короткие курсы и минимальные дозы. Данные об использовании пробиотиков в лечении НПВП-энтеропатии весьма противоречивы, что делает невозможным их рекомендацию пациентам в рамках фармацевтического консультирования.

НПВП способны вызывать и нарушения в толстом кишечнике. Эта проблема не стоит так остро, как гастротоксичность и энтеротоксичность НПВП, но известно, что НПВП являются частой причиной развития острой и хронической диареи. При этом возникновение НПВП-ассоциированной диареи может быть сопряжено как с воспалением и повышением проницаемости тонкой кишки, так и с функциональными или органическими нарушениями в толстой кишке (так называемая НПВП-колонопатия).

НПВП и печень

Поражение печени — редкая, но потенциально угрожающая жизни патология, связанная с приемом НПВП. НПВП являются основной причиной лекарственного повреждения печени во всем мире. Патогенез этой патологии неизвестен.

Определенную роль могут играть поражение митохондрий гепатоцитов как результат блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования, блокада фосфодиэстеразы, нарушение экскреции желчи вследствие образования комплексов с желчными кислотами и энтерогепатической рециркуляции НПВП, иммуногенетические нарушения и др.

Бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1−5% больных, регулярно принимающих НПВП, серьезные гепатотоксические реакции отмечаются в одном случае на 10 000 больных, регулярно принимающих НПВП. Последствия возникшего НПВПиндуцированного повреждения печени могут быть весьма серьезными, в том числе тяжелая печеночная недостаточность и смерть.

Часто лекарственное поражение печени при приеме НПВП связано с широким применением безрецептурных препаратов (парацетамола, ибупрофена и др.), в т. ч. с нарушением рекомендованных режимов приема и превышением доз. Имеются сообщения о возможном токсическом действии на печень практически всех НПВП, но наибольшую опасность среди применяемых в России препаратов представляет нимесулид.

В ряде стран он был запрещен к применению после сообщений о вызванных им случаях тяжелой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, а также тем, что количество случаев гепатотоксичности при его применении значительно выше, чем на фоне приема других НПВС.

Европейское агентство по лекарственным средствам, проанализировав безопасность и эффективность лекарств, содержащих нимесулид (капсулы, таблетки, суппозитории и порошок или гранулы для пероральной суспензии) пришло к выводу, что преимущества системного применения нимесулида продолжают перевешивать его риски, но его использование должно быть ограничено лечением острой боли и первичной дисменореи.

Согласно рекомендациям ЕМА, нимесулид следует использовать в наименьших эффективных дозах, курсами как можно более короткой продолжительности. Нимесулид не должен использоваться для лечения болей при остеоартрите и не должен применяться дольше, чем 15 дней.

НПВП и почки

Не столь частым, но опасным нежелательным эффектом НПВП является нефротоксическое действие. Клинические симптомы нарушения выделительной функции почек неспецифичны и включают анорексию, астению, потерю веса и расстройства пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), поэтому диагностика затруднена, особенно на ранних стадиях поражения почек.

В это время поражение почек уже хорошо видно при проведении биопсии. Тем не менее, ни пациент, ни врач на ранних стадиях часто не связывают жалобы с нефротоксическим действием применяемого препарата, так как тошнота и диспепсические расстройства могут быть объяснены поражением ЖКТ, инфекционным заболеванием и т. п.

У большинства пациентов клинические и биологические признаки незаметны и спонтанно улучшаются после отмены препарата. Диагноз часто устанавливается после биохимического анализа крови, когда клинические симптомы сохраняются. Изменения в моче, такие как асептическая лейкоцитурия, эозинофилурия, связанные с воспалительным синдромом, указывают на иммуноаллергическое интерстициальное поражение почек, но часто отсутствуют.

Основным механизмом повреждения почек являются изменения внутрипочечной гемодинамики. Вследствие ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 снижается биосинтез простагландинов, что приводит к блокированию опосредованного простагландинами расширения сосудов, приносящих кровь к клубочкам. В результате токсическое действие НПВП может привести к почечной ишемии, острому канальцевому некрозу и острой почечной недостаточности.

Второй патологией, связанной с применением НПВП, является острый нефрит вследствие иммунной реакции. Риск возрастает, если у пациента ранее существовала патология почек или если кровоток в почках был снижен. Согласно данным Griffin и соавт., применение НПВП повышает риск острой почечной недостаточности на 58% у пациентов старше 65 лет. Риск зависит от дозы препарата.

Для ибупрофена, долю которого приходилось 35% использования НПВП, риск при использовании препарата в дозе не выше 1200 мг/день не повышался, при использовании в дозе >1200-<2400 мг/день — повышался в 1,89 раза, а при использовании в дозе 2400 мг/день риск возрастал в 2,32 раза.

Дополнительным фактором риска нефротоксического действия НПВП является одновременный прием ИПП. В то же время возможно острое повреждение почек НПВП у здоровых детей без каких-либо ранее существовавших заболеваний почек. При развитии нефротоксического действия НПВП следует отменить препарат и направить пациента на врачебную консультацию. При необходимости проводится регидратация.

НПВП и сосуды

Существуют доказательства того, что как традиционные НПВП, так и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения инфаркта миокарда. Первоначально эти проблемы были зарегистрированы исключительно для коксибов. Впоследствии оказалось, что традиционные НПВП также создают риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Так, у пациентов, принимающих НПВП, риск ИМ на 35% выше, чем в среднем по популяции. Избыточный риск инфаркта миокарда наблюдался через один месяц лечения и, по-видимому, слегка увеличивался при увеличении продолжительности лечения. При ингибировании почечных простаноидов с помощью НПВП у восприимчивых пациентов наблюдается задержка натрия с последующим развитием отеков и повышением артериального давления.

Второй причиной повышения сердечно-сосудистых рисков на фоне приема НПВП (в том числе ибупрофена, диклофенака) является повышение тромбообразования. Кроме того, на фоне приема НПВП уменьшается эффект многих гипотензивных препаратов. Напроксен, в отличие от большинства НПВП, действует на ЦОГ-1 в большей степени, чем на ЦОГ-2. В результате он может подавлять уровень ЦОГ-1 в тромбоцитах.

Так как напроксен имеет длительный период полураспада (>12 ч), у некоторых пользователей напроксена могут иметь место полное и стойкое подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов и антиагрегантное действие. За счет этого напроксен допустимо назначать пациентам с риском сердечно-сосудистых осложнений.

Альтернативой напроксена является целекоксиб. Если у пациента имеются дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, к целекоксибу дополнительно назначают ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагрегантной терапии. К сожалению, другой коксиб, имеющийся на рынке Российской Федерации, — эторикоксиб — необходимо назначать кардиологическим пациентам с осторожностью.

Эторикоксиб может вызывать повышение артериального давления (АД), поэтому необходимо контролировать показатели АД в первые две недели приема препарата. Стойко сохраняющиеся значения АД, превышающие 140/90, при неконтролируемой артериальной гипертензии являются противопоказанием для продолжения приема эторикоксиба.

Заключение

Таким образом, индивидуальный подход к пациенту, грамотное консультирование позволяют снизить риски при приеме НПВП и повысить эффективность лечения.

1
По вопросам публикации статей

Мутовкина Елена

Ответственный редактор

(831) 411-19-83
(доб. 205)

redact@medial-journal.ru

Авторы
Филиппова
Ольга Всеволодовна
д.м.н., профессор, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Москва)
Подписка на новые материалы
Смотрите также
Подписывайтесь на наши группы в соцсетях